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DDx TEMPORADA 4 EPISÓDIO 2

Como funciona a terapia gênica? Correção das variações genéticas causadoras de doenças

Resumen

Nem todas as variações genéticas estão associadas a ameaças ou danos à saúde humana. Algumas até nos protegem, como variações genéticas que demonstraram tornar os ossos mais fortes ou o coração mais imune a doenças. Mas embora algumas variações genéticas sejam positivas, outras podem causar ou contribuir para o surgimento de doenças. 

Neste episódio, respondemos à pergunta sobre como funciona a terapia gênica e aprendemos como a terapia gênica substitui e repara determinadas variantes genéticas, e como está mudando a trajetória das doenças genéticas.

Por vários anos, a Dr.ª Jean Bennett do Centro de Terapia Ocular e Retiniana Avançada do Departamento de Oftalmologia da Universidade da Pensilvânia [University of Pennsylvania’s Department of Ophthalmology Center for Advanced Retinal and Ocular Therapeutics] investigou a possibilidade de substituir variantes genéticas na retina – que causam cegueira – por cópias de variantes saudáveis.

Depois de tratar com sucesso filhotes cegos, a Dr.ª Bennett e os seus colegas voltaram suas pesquisas para o tratamento da visão humana.

A retina acabou sendo um bom alvo para terapia gênica. Na maior parte do corpo humano, as nossas células continuam a se dividir depois de nascermos. Mas não é o caso dos bastonetes e cones na nossa retina – essas células fotorreceptoras não se regeneram.

Um obstáculo importante no desenvolvimento da terapia gênica é a tendência de os genes clonados se perderem no processo de divisão celular antes de terem a oportunidade de se integrar ao DNA do hospedeiro. Como as células retinianas não se dividem após o nascimento, o gene clonado pode ser expresso por um tempo prolongado.

Em 2017, após décadas de pesquisas minuciosas, apoiando-se nos esforços de inúmeros cientistas ao longo da história, a Dr.ª Bennett e seus colegas conseguiram evidências de que a terapia gênica podia ser usada para tratar doenças genéticas em seres humanos.

Desde então, a terapia gênica passou por grandes avanços no tratamento de doenças específicas.

E o número de estudos clínicos sobre terapia gênica em andamento é recorde, incluindo possíveis tratamentos para doenças como a anemia falciforme e a doença de Parkinson. 

Essa é apenas uma de muitas formas como o campo da terapia gênica está posicionado para mudar o mundo nos próximos anos.

Para mais informações sobre terapia gênica, visite www.genetherapynetwork.com.

Transcrição

DDx TEMPORADA 4 EPISÓDIO 2

Como funciona a terapia gênica? Correção das variações genéticas causadoras de doenças

RAJ: Esta temporada de DDx é oferecida por Novartis Gene Therapies

Abertura

KIM: A Dr.ª Jean Bennett está indo para o trabalho no Departamento de Oftalmologia da Universidade da Pensilvânia, Centro de Terapia Avançada da Retina e Ocular.1,2

A Dr.ª Bennett é uma das maiores especialistas do mundo em doenças genéticas oculares.2 Há vários anos ela vem investigando se é possível substituir variantes genéticas na retina, que causam cegueira, por cópias saudáveis.3,4

É a vanguarda do emocionante e emergente campo da terapia gênica. No ano 2000, ela trabalhou com cachorros cegos.4

Os cachorros do laboratório da Dr.ª Bennett têm uma variante de um gene chamado RPE-65. Esse gene codifica instruções para determinadas células retinianas, fazendo com que produzam uma proteína que ajuda a converter a luz em sinais elétricos. Sem uma versão saudável do RPE-65, o cérebro não consegue transformar a luz em visão e ocorre a cegueira parcial ou total.4,5

Nos seres humanos, a variação do RPE-65 causa uma doença conhecida como Amaurose Congênita de Leber, ou ACL, que afeta um em cada 40 mil bebês nascidos nos EUA todos os anos.4,6 E a Dr.ª Bennett e outros como ela esperam ajudá-los a enxergarem de novo um dia.Em seu laboratório, a Dr.ª Bennett introduziu genes clonados nas retinas de três cachorros cegos usando vetores de vírus adenoassociados ou AAV.4

E semanas depois de receber o reagente,4 algo que parece um milagre acontece: os cães começaram a olhar para ela. Eles passaram a acompanhá-la enquanto ela se movia pela sala. Nas semanas seguintes, os técnicos de laboratório levaram os cachorros para brincar do lado de fora. Os cachorros conseguem enxergar. Ainda não é perfeita, mas é visão.7,8

Agora, a Dr.ª Bennett e seus colegas se perguntam: se é possível fazer os cachorros cegos enxergarem outra vez, podemos fazer o mesmo pelas crianças?4

Mostrar introdução

RAJ: Este é o DDx, um podcast do Figure 1 sobre como os médicos pensam.

Sou o Dr. Raj Bhardwaj e aquela é Kim Handysides, a minha coapresentadora nesta temporada, que nos acompanhará em um mergulho profundo na terapia gênica.

Hoje estamos falando sobre como funciona a terapia gênica: como substituir e reparar certas variantes genéticas está mudando a trajetória das doenças genéticas.

A Kim vai explicar.

Capítulo 1

KIM: O gene que a Dr.ª Bennett clonou e substituiu, RPE-65, é um dos 30.000 genes que compõem o genoma humano — o projeto de DNA de toda a nossa espécie.9

Embora cada sequência de DNA seja padronizada, ocorrem variações nessas sequências.

Nem todas as variações genéticas estão associadas a ameaças ou danos à saúde humana. Algumas até nos protegem, como variações genéticas que demonstraram tornar os ossos mais fortes ou o coração mais imune a doenças.10,11

Mas algumas variações causam ou contribuem com doenças, inclusive fibrose cística, anemia falciforme, hemofilia e,12 claro, amaurose congênita de Leber, a doença que causa cegueira em que a Dr.ª Bennett está trabalhando.4

Capítulo 2

KIM: Nossa capacidade de corrigir a variação genética causadora de doenças depende muito da nossa capacidade de identificar e compreender intimamente cada gene do corpo humano.13,14 Por isso podemos agradecer a um dos esforços científicos colaborativos mais incríveis da história: o Projeto Genoma Humano. Ele é considerado uma das maiores proezas da exploração científica já realizada, comparável aos astronautas que pisaram na Lua ou a enviar naves espaciais para os confins da nossa galáxia. A diferença é que, em vez de sondar a vastidão do espaço, o Projeto Genoma Humano começou a explorar o universo infinito dentro do nosso DNA.15

Em 1 de Outubro de 1990, o Projeto Genoma Humano foi oficialmente lançado,15 com financiamento público, envolvendo cientistas de todo o mundo,12 todos trabalhando para revelar o mapa oculto dos nossos genes.9

Quando foi finalmente publicado, o Projeto Genoma Humano revelou uma imagem ampla de todos os genes no nosso DNA: cada sequência, cada par de bases de nucleotídeos, cada conjunto de instruções codificadas para o desenvolvimento e funcionamento das nossas células. Desde então, a ciência genética continuou a trabalhar para identificar cada gene.14

É como se todas as estrelas do universo se juntassem em constelações, bem diante dos nossos olhos.

O genoma humano é um mapa da nossa constelação genética. É também um manual do usuário para as nossas células e um livro de história da nossa espécie, que nos conta sobre nossos genes, o que fazem, por que o fazem e onde e como variam.

Finalmente, a terapia gênica tinha o projeto necessário para surgir no mundo da ciência.

Capítulo 3

KIM: Quando a Dr.ª Jean Bennett era uma estudante de pós-doutorado no início dos anos 80, ela acompanhou o desenvolvimento da terapia gênica com muita atenção.16

Na verdade, ela dá crédito ao “pai da terapia gênica”, Dr. W. French Anderson, por ajudá-la a escolher o seu campo.4 Depois de se formar em zoologia,4 ela conheceu o Instituto Nacional de Saúde, onde geneticistas como o Dr. Anderson16 já estavam trabalhando para identificar variações genéticas em ratos e fazer experimentos com vetores virais como sistemas de distribuição de genes. Inspirada, ela se candidatou à Faculdade de Medicina de Harvard para estudar doenças que precisam muito de tratamento.4

Nos anos 90, havia um interesse crescente na retina como alvo de terapia gênica. Em grande parte graças ao Projeto Genoma Humano,17 os cientistas identificaram mais de 260 genes cujas variações podem levar à doença retiniana, inclusive, claro, o RPE-65.18

Depois do seu sucesso com os cachorros cegos, a Dr.ª Bennett e sua equipe na Universidade da Pensilvânia chamaram a atenção para a visão humana.4

A retina acabou sendo um bom alvo para terapia gênica.4,6 Na maior parte do corpo humano, as nossas células continuam a se dividir depois de nascermos. Mas não é o caso dos bastonetes e cones na nossa retina — essas células fotorreceptoras não se regeneram.6 Isso é importante para os vetores de AAV que Bennett usou para entregar genes RPE-65 clonados na retina.4,19 

Um grande obstáculo no desenvolvimento da terapia gênica é a tendência dos genes clonados de se perderem no processo da divisão celular, especialmente quando o transgene é entregue em um vetor viral em grande parte não replicante. Como as células retinianas não se dividem após o nascimento, o RPE-65 pode ser expresso por um tempo prolongado.20

E, além disso, como o olho é o que chamamos um local imunoprivilegiado, a probabilidade é muito menor de o sistema imune do corpo atacar o vetor viral, o que às vezes acontece em outras células onde a terapia gênica é aplicada.4,6,21

Os cachorros da Dr.ª Bennett conseguiram recuperar a visão parcialmente. E é por isso que, depois de testes clínicos posteriores em seres humanos no Hospital Infantil da Filadélfia, os resultados foram igualmente impressionantes: as crianças com deficiências visuais perceberam melhorias na sua função retiniana e visual.22,23

Em 2017, após décadas de pesquisa minuciosa apoiando-se nos esforços de inúmeros cientistas ao longo da história, inclusive aqueles que trabalharam no Projeto Genoma Humano, a Dr.ª Bennett e seus colegas conseguiram evidências de que a terapia gênica podia ser usada para tratar doenças genéticas em seres humanos.23

Naquele ano, a FDA aprovou uma das primeiras terapias gênicas para o tratamento de uma cegueira genética,4 especificamente para o tratamento de pacientes com distrofia retiniana associada à mutação do RPE-65 confirmada.24

Foi um grande avanço para a ciência médica.24

Desde então, a terapia gênica passou por grandes avanços no tratamento de doenças específicas.

E o número de estudos em terapia gênica em andamento é recorde, incluindo possíveis tratamentos para doenças como a anemia falciforme e a doença de Parkinson.25,26

Essa é apenas uma de muitas formas como o campo da terapia gênica está posicionado para mudar o mundo nos próximos anos.

Mostrar encerramento e divulgação de patrocínio 

RAJ: Nosso agradecimento especial à Dr.ª Sabrina Yum, neurologista pediátrica do Hospital Infantil da Filadélfia e especialista em doenças neuromusculares e eletromiografia pediátrica, por compartilhar sua experiência na pesquisa deste episódio.

Este é o DDx, um podcast do Figure 1.

O Figure 1 é um aplicativo que permite que os médicos compartilhem imagens clínicas e conhecimento sobre casos difíceis de diagnosticar.

Eu sou o Dr. Raj Bhardwaj, coanfitrião e editor de histórias da DDx.

Você pode me seguir no Twitter em Raj Bhardwaj MD.

Visite “figure1.com/ddx”, onde você pode encontrar notas completas, fotos e biografias dos palestrantes.

Este episódio foi apresentado por Novartis Gene Therapies.

Obrigado por ouvir.

Referências:

  1. Penn inherited retinal disease program. Penn Medicine. Accessed October 13, 2021. https://www.pennmedicine.org/for-patients-and-visitors/find-a-program-or-service/ophthalmology/inherited-retinal-disease
  2. Jean Bennett, M.D., Ph.D. National Foundation for Cancer Research. Accessed October 13, 2021. https://www.nfcr.org/team/jean-bennett-m-d-ph-d/
  3. Jean Bennett, MD, PhD. Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania. Accessed September 20, 2021. https://www.med.upenn.edu/apps/faculty/index.php/g275/p11214
  4. Bennett J. My career path for developing gene therapy for blinding diseases: the importance of mentors, collaborators, and opportunities. Hum Gene Ther. 2014;25(8):663-670.
  5. Bainbridge JW, Smith AJ, Barker SS, et al. Effect of gene therapy on visual function in Leber’s congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008;358(21):2231-2239.
  6. Makin S. Four technologies that could transform the treatment of blindness [published online ahead of print, 2019 Apr 10]. Nature. 2019. Accessed September 18, 2021. https://www.nature.com/articles/d41586-019-01107-8
  7. Acland GM, Aguirre GD, Ray J, et al. Gene therapy restores vision in a canine model of childhood blindness. Nat Genet. 2001;28(1):92-95.
  8. Cornell Chronicle. Gene therapy restores vision to dogs blinded by inherited disease, bringing new hope to childhood sufferers of similar condition. Published April 27, 2001. Accessed September 23, 2021. https://news.cornell.edu/stories/2001/04/gene-therapy-restores-vision-dogs-blinded-inherited-disease-bringing-new-hope
  9. National Human Genome Research Institute (NHGRI). Human Genome Project FAQ. Accessed September 20, 2021. https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ
  10. Boyden LM, Mao J, Belsky J, et al. High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5. N Engl J Med. 2002;346(20):1513-1521.
  11. Boston University School of Public Health. Rare Gene Mutations May Prevent Heart Disease. Published May 10, 2019. Accessed September 19, 2021. https://www.bu.edu/sph/news/articles/2019/rare-gene-mutations-may-prevent-heart-disease/
  12. Jackson M, Marks L, May GHW, et al. The genetic basis of disease [published correction appears in Essays Biochem. 2020 Oct 8;64(4):681]. Essays Biochem. 2018;62(5):643-723.
  13. What is the Human Genome Project? National Human Genome Research Institute. Accessed November 1, 2021. https://www.genome.gov/human-genome-project/What
  14. National Human Genome Research Institute (NHGRI). The NIH Almanac. Accessed September 17, 2021. https://www.nih.gov/about-nih/what-we-do/nih-almanac/national-human-genome-research-institute-nhgri
  15. The Human Genome Project. National Human Genome Research Institute. Accessed October 16, 2021. https://www.genome.gov/human-genome-project
  16. Wilson JM. Interview with Jean Bennett, MD, PhD. Hum Gene Ther Clin Dev. 2018;29(1):7-9.
  17. Daiger SP. Identifying retinal disease genes: how far have we come, how far do we have to go? Novartis Found Symp. 2004;255:17-178.
  18. Duncan JL, Pierce EA, Laster AM, et al. Inherited retinal degenerations: current landscape and knowledge gaps. Transl Vis Sci Technol. 2018;7(4):6.
  19. Cavazzana-Calvo M, Fischer A. Gene therapy for severe combined immunodeficiency: are we there yet? J Clin Invest. 2007;117(6):1456-1465.
  20. Brommel CM, Cooney AL, Sinn PL. Adeno-associated virus-based gene therapy for lifelong correction of genetic disease. Hum Gene Ther. 2020;31(17-18):985-995.
  21. Bennett J. Taking stock of retinal gene therapy: looking back and moving forward. Mol Ther. 2017;25(5):1076-1094.
  22. Chiu W, Lin TY, Chang YC, et al. An update on gene therapy for inherited retinal dystrophy: Experience in Leber congenital amaurosis clinical trials. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4534.
  23. Bennett J, Wellman J, Marshall KA, et al. Safety and durability of effect of contralateral-eye administration of AAV2 gene therapy in patients with childhood-onset blindness caused by RPE65 mutations: a follow-on phase 1 trial. Lancet. 2016;388(10045):661-672.
  24. FDA approves novel gene therapy to treat patients with a rare form of inherited vision loss. FDA. Published December 18, 2017. Accessed October 16, 2021. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-novel-gene-therapy-treat-patients-rare-form-inherited-vision-loss
  25. Sickle Cell Disease. American Society of Gene + Cell Therapy. Published October 30, 2020. Accessed September 29, 2021. https://patienteducation.asgct.org/disease-treatments/sickle-cell-disease
  26. Parkinson’s Disease: Is Gene Therapy the Answer We Have Been Looking For? American Society of Gene + Cell Therapy. Published April 13, 2020. Accessed September 29, 2021. https://asgct.org/research/news/april-2020/parkinsons-disease-awareness-month
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