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DDx TEMPORADA 4 EPISODIO 1

Una breve historia de la terapia génica y el descubrimiento del ADN

Resumen

En este episodio, exploramos algunos de los descubrimientos científicos principales, como el descubrimiento del ADN, que crean las condiciones para el desarrollo de la terapia génica y su potencial revolucionario en lo que respecta al tratamiento de enfermedades genéticas.

La mera idea de la terapia génica no habría sido concebida si cuatro científicos pioneros no se hubieran unido décadas antes. En 1951, una joven química llamada Rosalind Franklin y su colega Maurice Wilkins en King’s College en Londres comenzaron a usar la cristalografía de rayos X para poner a prueba y comprender las propiedades de una molécula teórica conocida como ácido desoxirribonucleico.

En ese momento, muchos científicos creían que toda la información genética de los organismos vivos se encontraba en una molécula llamada ADN. Pero nadie había descubierto exactamente qué era, o cómo era.

Después de asistir a una presentación de Franklin, James Watson, que también estaba estudiando el tema, se relacionó con Francis Crick. Crick había estado estudiando el concepto de pares de bases, la idea de que el ácido nucleico está compuesto por enlaces químicos entre dos grupos de moléculas, y no uno, y que cada uno sostenía al otro, al igual que las barras laterales de una escalera sostienen a los peldaños en el medio. En Cambridge y emocionados por su pasión compartida, Crick y Watson comenzaron a construir modelos de posibles estructuras de ADN para intentar averiguar cómo encajaban todas las piezas.

Finalmente, se unieron los esfuerzos de Franklin, Wilkins, Watson y Crick, y se descubrió el ADN. Luego, en la década de 1970, el ADN se transfirió con éxito de una forma de vida a otra.

Menos de 50 años después de que Crick, Franklin, Wilkins y Watson nos mostraran por primera vez cómo se ve esta molécula, la ingeniería genética nos dio la habilidad de reprogramarlo cuando no funciona.

Los científicos y médicos comenzaron a soñar a lo grande: ¿podría esta tecnología curar eventualmente todas las enfermedades genéticas?

Todavía quedaba trabajo por hacer. Pero, al igual que un diminuto plásmido cargado con ADN recombinante, estábamos encaminados.

Para más información sobre la terapia génica, visite www.genetherapynetwork.com.

Transcripción

DDx TEMPORADA 4 EPISODIO 1

Una breve historia de la terapia génica y el descubrimiento del ADN

RAJ: Esta temporada de DDx es auspiciada por Novartis Gene Therapies.

Apertura

KIM: En el verano de 1990, una niña de cuatro años llamada Ashanthi DeSilva viajó con su familia a los Institutos Nacionales de Salud, o NIH, en Bethesda, Maryland.

Esa fue una salida excepcional para la valiente niña.

Ashanthi había nacido con un desorden genético llamado inmunodeficiencia combinada grave o SCID, que hacía que su cuerpo no pudiera combatir infecciones. Como resultado, casi nunca salía de casa ni jugaba con otros niños. Su vida estaba en riesgo constantemente.1,2

La mayoría de nosotros nacemos con un sistema inmunológico sano en el que una enzima llamada adenosina desaminasa, o ADA, desempeña una función importante.3

Hay un solo gen específico en nuestro ADN que contiene la información genética para producir la enzima ADA, y cuando Ashanthi nació, ese gen sufrió una mutación: a la información genética le faltaba un paso. La afección normalmente era fatal. Así que los padres de la niña estaban dispuestos a intentar casi cualquier cosa.1,4

En el hospital del Instituto Nacional de Salud en Bethesda, un equipo de genetistas dirigido por el Dr. French Anderson tuvo una idea radical: reemplazar la función del gen ADA mutado de Ashanthi que causa enfermedades con uno sano. A esto lo llamaron “terapia génica”, y aunque había sido probada previamente en plantas y organismos microscópicos, nunca había sido probada en humanos.1-3

La pequeña Ashanthi estaba a punto de convertirse en la primera.

Mostrar introducción

RAJ: Esto es DDx, un podcast de Figure 1 sobre cómo piensan los médicos. 

Soy el Dr. Raj Bhardwaj. Esta temporada me acompaña mi copresentadora, Kim Handysides, para analizar en profundidad la terapia génica.

Hoy vamos a hablar de algunos de los descubrimientos científicos principales que crean las condiciones para el desarrollo de la terapia génica y su potencial revolucionario en lo que respecta al tratamiento de enfermedades genéticas.

Kim lo explicará.

Capítulo 1 

KIM: La mera idea de la terapia génica no habría sido concebida si cuatro científicos pioneros no se hubieran unido décadas antes. 

En 1951, una joven química llamada Rosalind Franklin, que trabajaba en King’s College en Londres, comenzó a usar la cristalografía de rayos X para poner a prueba y comprender las propiedades de una molécula teórica conocida como ácido desoxirribonucleico.5,6

En ese momento, muchos científicos creían que toda la información genética de los organismos vivos se encontraba en esta molécula, más conocida como ADN. Pero nadie había descubierto exactamente qué era, o cómo era.7,8

Franklin y su colega de King’s College, Maurice Wilkins, se acercaban a la respuesta. Franklin dio una conferencia ese año en la que presentó algunos de sus hallazgos iniciales que indicaban que el ADN podría tener forma de espiral o de hélice. IEn el público había un joven investigador llamado James Watson, que compartía la misma pasión de Franklin por resolver el enigma del ADN.9,10

Poco después, Watson se fue de Londres a Cambridge, donde conoció a un estudiante de posgrado que estaba construyendo modelos de estructuras proteicas para tratar de comprender el ADN. Era Francis Crick. Crick había estado estudiando el concepto de pares de bases, la idea de que el ácido nucleico está compuesto por enlaces químicos entre dos grupos de moléculas, y no uno, y que cada uno sostenía al otro, al igual que las barras laterales de una escalera sostienen a los peldaños en el medio. En Cambridge y emocionados por su pasión compartida, Crick y Watson comenzaron a construir modelos de posibles estructuras de ADN para intentar averiguar cómo encajaban todas las piezas. Mientras tanto, en Londres, Franklin y Wilkins continuaban usando la difracción de rayos X para revelar la forma oculta de ADN.8,11,12

Crick y Watson estaban atascados, hasta que Wilkins compartió un informe confidencial que incluía una de las imágenes de rayos X difractadas de Franklin. La imagen, conocida como fotografía 51, reveló un patrón de nucleótidos de ADN en forma helicoidal.13

Para Crick y Watson, este fue un momento eureka. Por fin, aparecía un modelo que encajaba: pares de bases, secuencias repetidas, una escalera con forma helicoidal. ¡El ADN tenía forma de doble hélice!7,14

Crick y Watson, con la ayuda de Franklin y Wilkins, habían descubierto oficialmente el ADN.9

Crick y Watson recibieron la mayor parte del reconocimiento, pero Rosalind Franklin fue en realidad la heroína anónima en el descubrimiento del ADN. Falleció en 1958, con tan solo 37 años, tras luchar una batalla contra el cáncer de ovario, que muchos creen que fue causado por su exposición repetida a los rayos X.9,15

Hizo un sacrificio muy personal por la ciencia.

Crick, Watson y Wilkins compartieron el Premio Nobel de 1962 por lo que se considera uno de los mayores descubrimientos científicos del siglo XX. Franklin fue ignorada, en parte porque el comité del Nobel por tradición no otorgaba premios póstumos. Hoy, la comunidad científica está trabajando para recobrar el honor que ella se merece.7,15

Capítulo 2

KIM: Después de que Crick y Watson nos mostraran la estructura del ADN, el descubrimiento cayó en manos de una nueva generación de investigadores que buscaban aislar segmentos específicos de este código genético y averiguar si podían ser replicados. 

Ese logro se lo debemos a otro par de científicos y su extraño vínculo.

A principios de los 70, Stanley Cohen formaba parte de un equipo de genetistas de la Universidad de Stanford que investigaba plásmidos.16,17 Cohen se dio cuenta de que los plásmidos podrían ser un vector para la transferencia de cualquier gen, incluido uno que fuera clonado en un laboratorio.16

Para editar el software que maneja toda la vida humana, tuvo que encontrar una manera de cortar un gen desde un solo lugar, y pegarlo en otro lugar.

Pero Cohen aún no conocía la clave para aislar un gen en particular. Tenía los medios para pegarlo, pero no las herramientas para cortarlo. Mientras tanto, del otro lado de la ciudad, en la Universidad de California en San Francisco (UCSF), Herbert Boyer estaba trabajando justamente en el desarrollo de esa herramienta.18

Sorprendentemente, y aunque sus laboratorios estaban separados por tan solo 50 kilómetros de las montañas de Santa Cruz, Cohen y Boyer no se conocieron hasta que asistieron a una conferencia de plásmidos en Hawái, en el otoño de 1972.19

No pasó mucho tiempo para que su vínculo se consolidara: menos de un año después, el 1 de noviembre de 1973, Cohen y Boyer transfirieron con éxito el ADN de una forma de vida a otra.20

La ingeniería genética acababa de nacer. Fue otro hito en el viaje hacia la terapia génica.

Capítulo 3

KIM: Una nueva era comenzó tras los grandes descubrimientos de principios de los 70 en Stanford, UCSF y Johns Hopkins. Un gen mutado por casualidad podría ser corregido por la ciencia. Se podría salvar a miles de personas y cambiar una cantidad innumerable de vidas.16

En Bethesda, en los Institutos Nacionales de Salud, el genetista W. French Anderson estaba trabajando con SCID: la inmunodeficiencia genética que afectó a Ashanthi. Sabía que la enfermedad era causada por una variación de un gen específico. Y siendo tan inusual como mortal, parecía una candidata digna para probar por fin la terapia génica en humanos.21 Con su colega Michael Blaese, un inmunólogo, fijaron el objetivo de clonar un gen ADA normal y unirlo a la cadena de un vector viral. Pasaron varios años desarrollando protocolos clínicos precisos para la aprobación de los NIH y la FDA, mucho antes de conocer a la niña de cuatro años que cambiaría sus vidas mientras ellos intentaban salvar la de ella.1,4,22

Finalmente, en 1990, Anderson y Blaese consiguieron permiso para encontrar un paciente.4

Los padres de Ashanthi se enfrentaron a una difícil decisión: ver a su niña luchar por conseguir una vida saludable, o someterla a una audaz terapia experimental que nunca había sido probada antes.

Fue una decisión angustiosa, pero uno de sus padres, Raj, creía que la vida de su hija podría salvarse. La familia DeSilva llegó a Bethesda el 2 de septiembre. Ashanthi se instaló en una habitación de hospital para iniciar un tratamiento.4,22

Anderson, Blaese y su colega Kenneth Culver le extrajeron sangre a Ashanthi y aislaron sus glóbulos blancos en el laboratorio. Cortaron una sección del gen ADA sano del ADN recombinante, y luego, usando un vector viral, la adhirieron en la hélice del ADN de Ashanthi en las células T de su sangre. Finalmente, devolvieron la sangre al cuerpo de Ashanthi 12 días después y esperaron. De vuelta en su torrente sanguíneo, los nuevos glóbulos blancos corregidos de Ashanthi se dividieron una y otra vez. Se esparcieron por todo su cuerpo, logrando así la reposición del recuento de sus células T con cada división, y reemplazaron la función de los genes ADA mutados con cada división.1,22

Después de unos seis meses, los niveles de ADA de Ashanthi habían subido hasta alcanzar el nivel de un niño sano y normal.4,23

No era una cura. Incluso después del exitoso procedimiento, Ashanthi permaneció en un programa de terapia sintética de ADA para asegurarse de que su enfermedad no volviera lentamente.4,22,23

Pero era una esperanza. Era una promesa.

Cierre 

KIM: Menos de 50 años después de que Crick, Franklin, Wilkins y Watson nos mostraran por primera vez cómo es nuestro software de ADN, la ingeniería genética nos dio la habilidad de reprogramarlo cuando no funciona.

Los científicos y médicos comenzaron a soñar a lo grande: ¿podría esta tecnología curar eventualmente todas las enfermedades genéticas?24

Todavía había mucho trabajo por hacer. Pero, al igual que un diminuto plásmido cargado con ADN recombinante, estábamos encaminados.

Mostrar divulgación de patrocinio y final

RAJ: Un agradecimiento especial al Dr. Peter Kannu, jefe del Departamento de Genética Médica de la Universidad de Alberta y experto en medicina genómica, por compartir su experiencia para la investigación de este episodio.

Esto es DDx, un podcast de Figure 1.

Figure 1 es una aplicación que permite a los médicos compartir imágenes clínicas y conocimiento sobre casos difíciles de diagnosticar.

Soy el Dr. Raj Bhardwaj, copresentador y editor de historias de DDx.

Puede seguirme en Twitter en Raj Bhardwaj MD.

Diríjase a “figure one punto com barra diagonal ddx”, donde puede encontrar las notas completas del programa, fotografías y biografías de los oradores.

Este episodio fue auspiciado por Novartis Gene Therapies.

¡Gracias por escuchar!

Referencias:

  1. Panno J. Gene Therapy: Treating Disease by Repairing Genes. Facts On File, Inc. 2005.
  2. Gene Therapy: The Comeback Kid of Hematology Treatments? ASH Clinical News. Published May 1, 2021. Accessed September 16, 2021. https://www.ashclinicalnews.org/spotlight/feature-articles/gene-therapy-comeback-kid-hematology-treatments/
  3. Whitmore KV, Gaspar HB. Adenosine Deaminase Deficiency – More Than Just an Immunodeficiency. Front Immunol. 2016;7:314.
  4. Naam R. “More than Human.” Published July 3, 2005. Accessed September 19, 2021. https://www.nytimes.com/2005/07/03/books/chapters/more-than-human.html
  5. Glynn J. The Art of Medicine: Remembering my sister Rosalind Franklin. The Lancet. 2012;379:1094-1095.
  6. Rosalind Franklin: Biographical Overview. NIH – U.S. National Library of Medicine. Accessed September 14, 2021. https://profiles.nlm.nih.gov/spotlight/kr/feature/biographical
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  12. Francis Crick: Biographical Overview. NIH – U.S. National Library of Medicine. Accessed September 14, 2021. https://profiles.nlm.nih.gov/spotlight/sc/feature/biographical-overview
  13. Latychevskaia T, Fink HW. Three-dimensional double helical DNA structure directly revealed from its X-ray fiber diffraction pattern by iterative phase retrieval. Opt Express. 2018;26(23):30991-31017.
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  21. Mukherjee S. The Gene: An Intimate History. Scribner. 2016.
  22. Philippidis A. Making History with the 1990 Gene Therapy Trial. Genetic Engineering & Biotechnology News. Published April 1, 2016. Accessed October 12, 2021. https://www.genengnews.com/magazine/269/making-history-with-the-1990-gene-therapy-trial/
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  24. Vaiserman A, De Falco E, Koliada A, et al. Anti-ageing gene therapy: Not so far away? Ageing Res Rev. 2019;56:100977.
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