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DDx TEMPORADA 4 EPISÓDIO 5

ELELA, DMD e adaptação de mecanismos de tratamento para variações genéticas

Resumo

Neste episódio, vamos investigar os diferentes mecanismos pelos quais a terapia gênica pode potencialmente tratar doenças genéticas específicas – como a esclerose lateral amiotrófica, ou ELA, e outras.

Em 1993, um grupo de cientistas e médicos de várias nacionalidades resolveu um mistério médico de 150 anos.

Eles fizeram isso, em parte, examinando a genealogia de uma determinada família em Vermont. Em 1835, um agricultor chamado Erastus Farr morreu de uma doença misteriosa, caracterizada por um enfraquecimento progressivo dos músculos, seguido por paralisia e insuficiência respiratória.

Trinta anos depois, seu descendente Samuel Farr morreu da mesma doença, assim como quatro dos oito filhos de Samuel, o mais novo aos 27 anos.

Em 1880, o médico canadense, Sir William Osler, tinha estudado o fenômeno da família Farr e concluiu que todos sofriam de uma doença identificada recentemente, conhecida como esclerose lateral amiotrófica.

Mas como essa doença assustadora foi passada de uma geração a outra?

Nos cem anos seguintes, o interesse científico pela doença cresceu, especialmente depois que o lendário jogador de basebol Lou Gehrig morreu da doença em 1941.

Porém, ainda havia um mistério: apesar de 90% dos casos de ELA serem considerados esporádicos, o que significa que não há nenhuma ligação hereditária, os outros 10% dos casos pareciam ter origem nas famílias, como os Farrs. Após o início da era genética, os cientistas começaram a suspeitar que uma variação genética estava no centro do mistério. Em 1993, cientistas, inclusive Robert Brown na Universidade de Massachusetts, que estudou a família Farr e outras famílias enquanto também investigava o genoma humano, descobriram a resposta.

Em alguns pacientes com ELA, uma variante de um único gene, chamado SOD1, pode causar um acúmulo de proteínas tóxicas no cérebro, levando aos diversos sintomas que caracterizam a doença. Nesse caso, o objetivo da terapia gênica é bloquear ou silenciar a produção anormal de uma proteína.

Resolver esse mistério abriu o caminho para a terapia gênica poder fornecer, talvez em breve, o primeiro tratamento conhecido para a ELA familiar.

Para mais informações sobre terapia gênica, visite www.genetherapynetwork.com.

Transcrição

DDx TEMPORADA 4 EPISÓDIO 5

ELELA, DMD e adaptação de mecanismos de tratamento para variações genéticas

RAJ: Esta temporada do DDx é oferecida por Novartis Gene Therapies.

Abertura

KIM: Em 1993, um grupo de cientistas e médicos de várias nacionalidades resolveu um mistério médico de 150 anos.1,2

Eles fizeram isso, em parte, examinando a genealogia de uma determinada família na cidade de Sutton, Vermont, a poucos quilômetros da fronteira canadense.2,3 Em 1835, um agricultor chamado Erastus Farr morreu de uma doença misteriosa, caracterizada por um enfraquecimento progressivo dos músculos, seguido por paralisia e insuficiência respiratória.2,3

Trinta anos depois, seu descendente Samuel Farr morreu da mesma doença, assim como quatro dos oito filhos de Samuel, o mais novo aos 27 anos.4 

Em 1880, o médico canadense, Sir William Osler, tinha estudado o fenômeno da família Farr e concluiu que todos sofriam de uma doença identificada recentemente, conhecida como esclerose lateral amiotrófica, ou ELA.2

Mas como essa doença assustadora foi passada de uma geração a outra?

Nos 100 anos seguintes, o interesse científico pela ELA cresceu, especialmente depois do lendário jogador de basebol Lou Gehrig morrer da doença em 1941.5

Porém, ainda havia um mistério: apesar de 90% dos casos de ELA serem considerados esporádicos, o que significa que não há nenhuma ligação hereditária, os outros 10% dos casos pareciam ter origem nas famílias,2,6 como os Farrs de Vermont.3

Avançamos para os anos 90, quando os cientistas começaram a suspeitar que uma variação genética estava no cerne do mistério da ELA. Em 1993, cientistas, inclusive Robert Brown na Universidade de Massachusetts, que estudou a família Farr e outras famílias enquanto também investigava o genoma humano, descobriram a resposta.2,7

Em alguns pacientes com ELA, uma variante de um único gene, chamado SOD1, pode causar um acúmulo de proteínas tóxicas no cérebro, levando aos diversos sintomas que caracterizam a doença.8,9

E resolver esse mistério abriu o caminho para a terapia gênica, talvez até para o tratamento para a ELA familiar.

Mostrar introdução

RAJ: Este é o DDx, um podcast do Figure 1 sobre como os médicos pensam.

Sou o Dr. Raj Bhardwaj.

Nesta temporada, temos conosco a coapresentadora Kim Handysides, que nos acompanhará em nosso mergulho na terapia gênica.

Hoje estamos falando dos diversos mecanismos pelos quais a terapia gênica pode tratar doenças genéticas específicas.

Aqui está a Kim.

Capítulo 1 

KIM: Antes de falarmos mais sobre o SOD1 e o próximo capítulo da história da ELA, é necessário saber algumas coisas importantes sobre as diferentes formas de funcionamento da terapia gênica.

Variações genéticas podem ocorrer de inúmeras formas e podem ter o potencial de causar doenças. Porém, dois dos tipos mais comuns de variação são a eliminação e a hiperfunção dos genes.10 Assim, para abordar esses dois tipos diferentes de mecanismos de doenças, os cientistas que desenvolvem terapias gênicas devem criar um mecanismo específico para cada tipo.9

Vamos começar falando sobre a eliminação genética. Vamos chegar à hiperfunção genética em um minuto.

A eliminação genética ocorre quando a sequência de DNA de um determinado gene está ausente.11 Normalmente ela contribui para uma deficiência em uma proteína particular, que é o centro da doença. O objetivo da terapia gênica aqui é desenvolver e fornecer um gene substituto para restaurar a função proteica e tratar a doença subjacente.9,12

Um grande exemplo deste mecanismo é de uma doença chamada distrofia muscular de Duchenne, ou DMD.13

Assim como a ELA, a DMD foi descrita pela primeira vez pelos cientistas no século XIX — nesse caso, por um neurologista francês chamado Guillaume Duchenne. Porém, foi só no final dos anos 80 que os pesquisadores isolaram a raiz genética da doença: a ausência de uma proteína chamada distrofina.14

A maioria de nós possui um gene produtor de distrofina (chamado gene DMD) localizado no cromossomo X, que codifica essa proteína crítica que regula o crescimento muscular e protege os músculos contra danos.14,15

Porém, cerca de seis em cada cem mil pessoas não têm a capacidade de produzir esta proteína porque alguma sequência do gene está ausente em seu DNA.14

Os sinais de distrofia muscular de Duchenne podem aparecer em crianças de apenas dois anos, com desenvolvimento muscular anormal impedindo capacidades físicas, como andar e saltar.14

Normalmente, há uma degeneração muscular progressiva e fraqueza nas extremidades e nos músculos axiais do corpo.14

E, finalmente, pode haver insuficiência respiratória aguda.14 Tudo isso porque o corpo não consegue produzir esta proteína.

Hoje, os cientistas estão desenvolvendo uma terapia gênica que pode introduzir nas células de um hospedeiro humano um gene alterado em laboratório para iniciar a produção de distrofina e, se o tratamento começar cedo o bastante, ele pode impedir o desenvolvimento da doença.13

Esse gene substituto, em outras palavras, pode corrigir a falha genética. E isso está no cerne dos tratamentos de terapia gênica emergentes, não só para Duchenne, mas também para atrofia muscular espinal (AME) e várias outras doenças genéticas.12

Assim como a Duchenne, a AME é causada pela deleção de um gene, nesse caso, o chamado gene de sobrevivência do neurônio motor (SMN1), que leva à deficiência de uma proteína com o mesmo nome. O resultado da deficiência da proteína SMN é a morte de neurônios motores na medula espinhal.12,16 A AME tem uma trajetória semelhante à da distrofia muscular de Duchenne e pode levar à morte por insuficiência respiratória.12

Os cientistas aprenderam a substituir genes ausentes ou danificados em células de diferentes tecidos, como músculo e o sistema nervoso central. Esses genes podem produzir distrofina ou outras proteínas ausentes.8,12

Falamos mais sobre estas fantásticas ferramentas de distribuição de genes, conhecidas como vetores virais, em outros episódios. O gene substituto é carregado em um vetor viral e entregue à célula hospedeira, onde irá se alojar no núcleo e ser responsável pela produção de proteínas, como a distrofina.8,12,17

Capítulo 2

KIM: Porém, quando se trata de ELA familiar, o tipo de variação genética é diferente e, portanto, o mecanismo da terapia gênica deve ser adaptado a essa diferença.9

Diferentemente de doenças como a Duchenne, onde o gene de construção de proteínas está ausente, na ELA o gene ainda está presente. Ele simplesmente é hiperfuncional ou hiperativo. Assim, não falta uma proteína em particular no corpo, mas ele produz quantidades excessivas dela, muitas vezes com resultados tóxicos. Nesse caso, o objetivo da terapia gênica não é substituir uma proteína ausente, mas bloquear ou silenciar a produção anormal de uma proteína.8,9

Depois daquele momento crucial em 1993, quando os cientistas identificaram o gene SOD1 como a raiz da doença ELA familiar, a pesquisa avançou no sentido de determinar o que acontecia em algumas células nervosas desses pacientes.18

O SOD1 (superóxido dismutase 1) refere-se a um gene enzimático localizado no cromossomo 21, que desempenha uma função nos neurônios motores, levando à função muscular normal, de modo muito parecido com a distrofina.19

O que os estudos subsequentes demonstraram é que esses genes SOD1 variantes carregam instruções errôneas para a construção dessa proteína. A proteína fica mal dobrada e, como resultado, torna-se hiperfuncional.8,20

A proteína SOD1 mutada se torna tóxica, prejudicando outras proteínas nos neurônios motores e levando aos sintomas aterradores da ELA.20

Esses neurônios danificados são alvo de um tipo diferente de terapia gênica: um silenciador genético. O objetivo é desacelerar ou até reverter a agregação tóxica de proteínas, desligando o gene SOD1 com hiperfunção.9,18

Cerca de 20% dos pacientes com ELA familiar e 1-2% dos pacientes com ELA esporádica têm um gene SOD1 com hiperfunção8 e, no futuro, a terapia gênica talvez possa salvar essas vidas.7

Fechamento

Entretanto, nos últimos 30 anos, cientistas descobriram outros genes, além do SOD1, cuja hiperfunção pode levar à ELA, inclusive mutações nos genes C9orf72, TARDBP e FUS.8 Para cada uma dessas variações, será necessário desenvolver uma terapia gênica específica para silenciar a hiperfunção e reverter o acúmulo de proteínas.8 

Esse é um campo fascinante, ainda com muitos desafios pela frente, mas o avanço na pesquisa da terapia gênica é animador.

Mostrar encerramento

RAJ: Agradecemos especialmente ao Dr. Mendonça, um neurologista que trabalha com distúrbios neuromusculares, por compartilhar a sua experiência na pesquisa deste episódio.

Este é o DDx, um podcast do Figure 1

O Figure 1 é um aplicativo que permite que os médicos compartilhem imagens clínicas e conhecimento sobre casos difíceis de diagnosticar.

Eu sou o Dr. Raj Bhardwaj, coanfitrião e editor de histórias do DDx.

Você pode me seguir no Twitter em Raj Bhardwaj MD.

Visite “figure1.com/ddx”, onde você pode encontrar notas completas, fotos e biografias dos palestrantes.

Este episódio foi apresentado por Novartis Gene Therapies.

Obrigado por ouvir.

Referências:

  1. SOD1 (copper zinc superoxide dismutase 1) and ALS. ALS Association. Accessed November 24, 2021. https://www.alsa.org/research/focus-areas/genetics/sod1.html
  2. Siddique T, Ajroud-Driss S. Familial amyotrophic lateral sclerosis, a historical perspective. Acta Myol. 2011;30(2):117-120.
  3. Albright C. Book Chronicles How A Vermont Family Stricken With ALS Keeps Hope Alive. Vermont Public Radio. Published December 1, 2015. Accessed November 24, 2021. https://www.vpr.org/vpr-news/2015-12-01/book-chronicles-how-a-vermont-family-stricken-with-als-keeps-hope-alive
  4. Allen AW. Family Ties ALS Patient to Illness–and Healing. Los Angeles Times. Published July 4, 1999. Accessed November 24, 2021. https://www.latimes.com/archives/la-xpm-1999-jul-04-mn-52900-story.html
  5. Waldstein D. As M.L.B. Honors Lou Gehrig, It Shines a Spotlight on A.L.S. The New York Times. Updated June 3, 2021. Accessed November 26, 2021. https://www.nytimes.com/2021/06/01/sports/baseball/lou-gehrig-day.html
  6. Genetics. ALS Association. Accessed November 24, 2021. https://www.als.org/research/research-we-fund/scientific-focus-areas/genetics
  7. Dr. Brown vs ALS. UMass ALS Cellucci Fund at UMass Chan Medical School. Accessed November 25, 2021. https://www.umassmed.edu/umass-als-cellucci-fund/dr-brown-vs-als/
  8. Amado DA, Davidson BL. Gene therapy for ALS: A review [published online ahead of print, 2021 Apr 9]. Mol Ther. 2021;S1525-0016(21)00195-7.
  9. Gene Therapy. ALS News Today. Published April 22, 2019. Accessed November 26, 2021. https://alsnewstoday.com/gene-therapy/
  10. How can gene variants affect health and development? MedlinePlus Genetics. Accessed November 26, 2021. https://medlineplus.gov/genetics/understanding/mutationsanddisorders/mutationscausedisease/
  11. Deletion. National Human Genome Research Institute. Accessed November 26, 2021. https://www.genome.gov/genetics-glossary/Deletion
  12. Abreu NJ, Waldrop MA. Overview of gene therapy in spinal muscular atrophy and Duchenne muscular dystrophy. Pediatr Pulmonol. 2021;56(4):710-720.
  13. Promising gene therapy for Duchenne muscular dystrophy. UC Davis Health. Published April 28, 2021. Accessed November 25, 2021. https://health.ucdavis.edu/health-news/newsroom/promising-gene-therapy-for-duchenne-muscular-dystrophy/2021/04
  14. Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). Muscular Dystrophy Association. Accessed November 24, 2021. https://www.mda.org/disease/duchenne-muscular-dystrophy
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  17. How does gene therapy work? MedlinePlus Genetics. Accessed November 25, 2021. https://medlineplus.gov/genetics/understanding/therapy/procedures/
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  19. Genetics of ALS. ALS Association. Accessed November 25, 2021. https://web.alsa.org/site/PageServer?pagename=ALSA_Genetics_ALS20. 
  20. Fellman M. Protein in Lou Gehrig’s Disease Linked to Neuron Death. Northwestern Medicine. Published November 1, 2005. Accessed November 25, 2021. https://news.feinberg.northwestern.edu/2005/11/als/
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