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DDx TEMPORADA 4 EPISODIO 5

ELA, DMD y adaptación de los mecanismos de tratamiento para las variaciones genéticas

Resumen

En este episodio, profundizaremos en los diferentes mecanismos mediante los cuales la terapia génica puede tratar enfermedades genéticas específicas, como la esclerosis lateral amiotrófica o ELA, entre otras.

En 1993, un grupo multinacional de científicos y médicos resolvió un misterio médico de 150 años.

Y lo lograron, en parte, al examinar la genealogía de una familia en particular en Vermont. En 1835, un granjero llamado Erastus Farr murió de una enfermedad misteriosa caracterizada por un debilitamiento progresivo de sus músculos, seguido de una parálisis e insuficiencia respiratoria.

Treinta años después, su descendiente Samuel Farr, murió a causa de la misma afección, como así también cuatro de los ocho hijos de Samuel, el menor a los 27 años.

En 1880, el médico canadiense Sir William Osler había estudiado el fenómeno de la familia Farr y había llegado a la conclusión de que todos sufrían de una enfermedad recientemente descubierta conocida como esclerosis lateral amiotrófica.

Pero, ¿cómo podría pasar esta aterradora enfermedad de una generación a otra?

Durante los próximos cien años, el interés científico en la enfermedad creció, especialmente después de que el legendario jugador de béisbol, Lou Gehrig, muriera de la enfermedad en 1941.

Pero todavía había un misterio: mientras que el 90 % de los casos de ELA se consideran esporádicos, lo que significa que no hay conexión hereditaria, el otro 10 % de los casos sí parecía ser hereditario, como los Farr. Tras el amanecer de la edad genética, los científicos empezaron a sospechar que una variación genética era el centro del misterio. Y finalmente, en 1993, en la facultad de medicina de la Universidad de Massachusetts, algunos científicos, incluido Robert Brown, que había estudiado a la familia Farr y a otros mientras también investigaba el genoma humano, descubrieron la respuesta.

En algunos pacientes con ELA, una variante de un solo gen llamado SOD1, puede causar una acumulación de proteínas tóxicas en el cerebro, lo que conduce a los diversos síntomas que caracterizan la enfermedad. En este caso, el objetivo de la terapia génica es bloquear o silenciar la producción anormal de una proteína.

Y resolver ese misterio ha allanado el camino para la terapia génica, y quizás pronto proporcionar el primer tratamiento conocido para tratar la ELA hereditaria.

Para más información sobre la terapia génica, visite www.genetherapynetwork.com.

Transcripción

DDx TEMPORADA 4 EPISODIO 5

ELA, DMD y adaptación de los mecanismos de tratamiento para las variaciones genéticas

RAJ: Esta temporada de DDx es auspiciada por Novartis Gene Therapies.

Apertura

KIM: En 1993, un grupo multinacional de científicos y médicos resolvió un misterio médico de 150 años.1,2

Y lo lograron, en parte, al examinar la genealogía de una familia en particular en la ciudad de Sutton, Vermont, a unos pocos kilómetros de la frontera canadiense.2,3 En 1835, un granjero llamado Erastus Farr murió de una enfermedad misteriosa caracterizada por un debilitamiento progresivo de sus músculos, seguido de una parálisis e insuficiencia respiratoria.2,3

Treinta años después, su descendiente Samuel Farr, murió a causa de la misma afección, como así también cuatro de los ocho hijos de Samuel, el menor a los 27 años.4 

En 1880, el médico canadiense Sir William Osler había estudiado el fenómeno de la familia Farr y había llegado a la conclusión de que todos sufrían de una enfermedad recientemente descubierta conocida como esclerosis lateral amiotrófica, o ELA.2

Pero, ¿cómo podría pasar esta aterradora enfermedad de una generación a otra?

Durante los próximos cien años, el interés científico en la ELA creció, especialmente después de que el legendario jugador de béisbol, Lou Gehrig, muriera de la enfermedad en 1941.5

Pero todavía había un misterio: mientras que el 90 % de los casos de ELA se consideran esporádicos, lo que significa que no hay conexión hereditaria, el otro 10 % de los casos sí parecía ser hereditario,2,6 como los Farrs de Vermont.3

Avanzamos rápidamente a los 90 cuando los científicos comenzaron a sospechar que la variación de un determinado gen era el factor clave del misterio de la ELA. Y finalmente, en 1993, en la facultad de medicina de la Universidad de Massachusetts, algunos científicos, incluido Robert Brown, que había estudiado a la familia Farr y a otros mientras también investigaba el genoma humano, descubrieron la respuesta.2,7

En algunos pacientes con ELA, una variante de un solo gen llamado SOD1, puede causar una acumulación de proteínas tóxicas en el cerebro, lo que conduce a los diversos síntomas que caracterizan la enfermedad.8,9

Y resolver ese misterio ha allanado el camino para la terapia génica, y quizás incluso para tratar la ELA hereditaria.

Mostrar introducción

RAJ: Esto es DDx, un podcast de Figure 1 sobre cómo piensan los médicos.

Soy el Dr. Raj Bhardwaj.

Esta temporada me acompaña mi copresentadora, Kim Handysides, para analizar en profundidad la terapia génica.

Hoy hablaremos de los diferentes mecanismos por los cuales la terapia genética posiblemente pueda tratar enfermedades genéticas específicas.

Aquí está Kim.

Capítulo 1

KIM: Antes de hablar más sobre el SOD1 y el siguiente capítulo de la historia de ELA, hay varias cosas importantes que debemos conocer sobre las diferentes maneras en las que funciona la terapia génica.

Hay numerosas maneras en las que ocurren las variaciones genéticas, y estas tienen el potencial de causar enfermedades, pero dos de los tipos más comunes de variación son la deleción génica y la hiperfunción génica.10 Y así, para abordar estos dos tipos diferentes de mecanismos de enfermedad, los científicos que desarrollan terapias génicas deben crear un mecanismo específico para cada tipo.9

Empecemos por hablar de la deleción génica; llegaremos a la hiperfunción génica en un momento.

La deleción génica ocurre cuando la secuencia de ADN de un gen en particular está ausente.11 Esto normalmente contribuye a una deficiencia proteica en particular, que es la causa principal de la enfermedad. El objetivo de la terapia génica aquí es desarrollar y transferir un gen de reemplazo para restaurar la función proteica y tratar la enfermedad subyacente.9,12

Un gran ejemplo de este mecanismo tiene lugar con una enfermedad llamada distrofia muscular de Duchenne, o DMD.13

Al igual que la ELA, la DMD fue descrita por primera vez por científicos en el siglo XIX, en este caso, por un neurólogo francés llamado Guillaume Duchenne. Pero no fue hasta finales de los 80 cuando los investigadores lograron aislar la causa genética de la enfermedad: la ausencia de una proteína llamada distrofina.14

La mayoría de nosotros poseemos un gen productor de distrofina (llamado gen DMD) ubicado en el cromosoma X, y codifica esta proteína esencial que regula el crecimiento muscular y protege contra los daños.14,15

Pero alrededor de seis de cada 100.000 personas carecen de la capacidad de producir esta proteína porque alguna secuencia del gen está ausente de su ADN.14

Los signos de la distrofia muscular de Duchenne pueden aparecer en niños de tan solo dos años, con un desarrollo muscular anormal que dificulta las habilidades físicas, como caminar y saltar.14

Se produce comúnmente una degeneración muscular progresiva y debilidad, tanto en las extremidades como en los músculos axiales del cuerpo.14

Y en última instancia, puede desencadenarse un fallo respiratorio agudo,14 debido a que el cuerpo no puede producir esta proteína.

Hoy en día, los científicos están desarrollando una terapia génica que podría transferir un gen alterado en laboratorio a las células de un huésped humano para impulsar eficazmente la producción de distrofina y, si el tratamiento comienza temprano, posiblemente interrumpir la trayectoria de desarrollo de la enfermedad.13

Este gen de reemplazo, en otras palabras, podría corregir el defecto genético. Y esto es el factor clave de los tratamientos de terapia génica emergentes, no solo para la enfermedad de Duchenne sino también para la atrofia muscular espinal (AME) y un sinfín de otras enfermedades genéticas.12

Al igual que la enfermedad de Duchenne, la AME es causada por la deleción de un gen, en este caso llamado gen de supervivencia de neuronas motoras (SMN1) que conduce a la deficiencia de una proteína con el mismo nombre. El resultado de la deficiencia de proteína de la SMN es la muerte de las neuronas motoras en la médula espinal.12,16 La AME tiene un curso similar a la distrofia muscular de Duchenne, podría llevar a la muerte por fallo respiratorio.12

Los científicos han aprendido a reemplazar genes faltantes o dañados en células de diferentes tejidos, como el sistema muscular y el sistema nervioso central. Estos pueden producir distrofina u otras proteínas faltantes.8,12

Ya hemos hablado en otros episodios de estas asombrosas herramientas de transferencia de genes, conocidas como vectores virales. El gen de reemplazo se carga en un vector viral y se transfiere a la célula huésped, se lo incrusta en el núcleo, desde donde el nuevo gen será responsable de la producción de proteínas, como la distrofina.8,12,17

Capítulo 2

KIM: Pero cuando se trata de la ELA hereditaria, el tipo de variación genética es diferente, y así el mecanismo de una terapia génica debe adaptarse a esa diferencia.9

A diferencia de las enfermedades como la enfermedad de Duchenne, donde el gen de producción de proteínas está ausente, con la ELA, el gen sigue presente, solo que hiperfuncionante o hiperactivo. Y como resultado, el cuerpo no carece de una proteína en particular sino que produce cantidades excesivas, a menudo con resultados tóxicos. En este caso, el objetivo de la terapia génica no es reemplazar una proteína faltante sino bloquear o silenciar la producción anormal de una proteína.8,9

Después de ese momento crucial en 1993 cuando los científicos identificaron el gen SOD1 como la causa de la ELA hereditaria, se aceleró la investigación para determinar qué estaba sucediendo realmente en algunas células nerviosas de estos pacientes.18

SOD1 (Superóxido Dismutase 1) se refiere a un gen enzima ubicado en el cromosoma 21, que juega un papel importante en las neuronas motoras, y que permite la función muscular normal, muy similar a la distrofina.19

Y lo que los estudios posteriores han demostrado es que estas variantes de genes SOD1 llevan un patrón erróneo para la construcción de esa proteína. La proteína está mal plegada, y como resultado se vuelve hiperfuncionante.8,20

La proteína SOD1 mutada se vuelve tóxica, y esto daña a otras proteínas en las neuronas motoras y conduce a los síntomas aterradores de la ELA.20

Estas neuronas dañadas se están convirtiendo en objeto de un tipo diferente de terapia génica, un silenciador génico. El objetivo es ralentizar o incluso revertir la concentración tóxica de proteínas mediante la desactivación de ese gen SOD1 hiperfuncionante.9,18

Cerca del 20 % de los pacientes con ELA hereditaria y del 1 al 2 % de los pacientes con ELA esporádica tienen un gen SOD1 hiperfuncionante,8 y en el futuro, la terapia génica tiene el potencial de salvar estas vidas.7

Cierre

Mientras tanto, en los últimos 30 años, los científicos han descubierto otros genes además del SOD1 cuya hiperfunción puede conducir a la ELA, incluidas las mutaciones en C9orf72, TARDBP y FUS.8 Para cada una de estas variaciones, se deberá desarrollar una terapia génica específica para silenciar la hiperfunción y revertir la acumulación de proteínas.8 

Es un campo fascinante con muchos desafíos por delante, pero el progreso en la investigación de la terapia génica es alentador.

Mostrar final

RAJ: Un agradecimiento especial al Dr. Rodrigo Mendonça, un neurólogo que trabaja con trastornos neuromusculares, por compartir su experiencia para la investigación de este episodio.

Esto es DDx, un podcast de Figure 1.

Figure 1 es una aplicación que permite a los médicos compartir imágenes clínicas y conocimiento sobre casos difíciles de diagnosticar.

Soy el Dr. Raj Bhardwaj, copresentador y editor de historias de DDx.

Puede seguirme en Twitter en Raj BhardwajMD.

Diríjase a figure one punto com barra diagonal ddx, donde puede encontrar las notas completas del programa, fotografías y biografías de los oradores.

Este episodio fue auspiciado por Novartis Gene Therapies.

Gracias por escuchar.

Referencias: 

  1. SOD1 (copper zinc superoxide dismutase 1) and ALS. ALS Association. Accessed November 24, 2021. https://www.alsa.org/research/focus-areas/genetics/sod1.html
  2. Siddique T, Ajroud-Driss S. Familial amyotrophic lateral sclerosis, a historical perspective. Acta Myol. 2011;30(2):117-120.
  3. Albright C. Book Chronicles How A Vermont Family Stricken With ALS Keeps Hope Alive. Vermont Public Radio. Published December 1, 2015. Accessed November 24, 2021. https://www.vpr.org/vpr-news/2015-12-01/book-chronicles-how-a-vermont-family-stricken-with-als-keeps-hope-alive
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  8. Amado DA, Davidson BL. Gene therapy for ALS: A review [published online ahead of print, 2021 Apr 9]. Mol Ther. 2021;S1525-0016(21)00195-7.
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  13. Promising gene therapy for Duchenne muscular dystrophy. UC Davis Health. Published April 28, 2021. Accessed November 25, 2021. https://health.ucdavis.edu/health-news/newsroom/promising-gene-therapy-for-duchenne-muscular-dystrophy/2021/04
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  19. Genetics of ALS. ALS Association. Accessed November 25, 2021. https://web.alsa.org/site/PageServer?pagename=ALSA_Genetics_ALS20. 
  20. Fellman M. Protein in Lou Gehrig’s Disease Linked to Neuron Death. Northwestern Medicine. Published November 1, 2005. Accessed November 25, 2021. https://news.feinberg.northwestern.edu/2005/11/als/
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